إندول ، وهو جزيء يتكون من حلقة بنزين مكونة من ستة أعضاء تنصهر إلى حلقة من خمسة أعضاء تحتوي على النيتروجين ، يشكل الهيكل الأساسي للعديد من المركبات النشطة بيولوجيًا. مشتقات الإندول ، حيث يتم استبدال ذرات الهيدروجين بمجموعات كيميائية مختلفة ، يتم إنتاجها بشكل طبيعي بواسطة النباتات والفطريات وحتى جسم الإنسان.
نظرًا لخصائصها ، اكتسبت Indoles الانتباه كعمود خارجي لتجميع مجموعة واسعة من الأدوية. منذ عام 2015 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على 14 عقارًا للإندول لعلاج الحالات ، مثل الصداع النصفي والالتهابات وارتفاع ضغط الدم. طور الكيميائيون العديد من الاستراتيجيات لتوصيل مجموعات كيميائية مختلفة إلى Indoles. بعض الأساليب تقدم مجموعات جديدة مباشرة على الحلقة ، بينما تتضمن البعض الآخر تغييرات هيكلية مؤقتة من خلال الوسطيات. ومع ذلك ، فإن تعديل مواضع محددة على حلقة الإندول ، مثل C5 Carbon ، لا يزال يمثل تحديًا بسبب انخفاض تفاعله.
في دراسة حديثة ، أبلغ الباحثون في جامعة تشيبا ، اليابان ، عن طريقة لتوصيل مجموعة ألكيل بشكل انتقائي بموقع C5 من الإندول باستخدام محفز قائم على النحاس غير مكلف نسبيًا ، والذي أنتج المنتج المطلوب في غلة تصل إلى 91 ٪. توفر هذه الطريقة مقاربة أكثر بأسعار معقولة وقابلة للتطوير لتعديل الإندولي ، والتي يمكن أن تكون ذات قيمة خاصة في تطوير الأدوية.
وشملت الدراسة ، بقيادة البروفيسور المساعد شينغو هارادا ، السيد توموهيرو إيسونو ، ب. فيرم. ، السيدة ماي ياناجاوا ، م. ، والبروفيسور تيتسوهيرو نيمووتو من كلية الدراسات العليا للعلوم الصيدلانية في جامعة تشيبا ، وتم نشرها على الإنترنت في المجلة على الإنترنت في المجلة العلوم الكيميائية.
يقول الدكتور هارادا: “لقد قمنا بتطوير تفاعل وظيفي C5-H المباشر والانتقائي للإندوول تحت الحفز النحاسي. تحتوي المركبات الناتجة على ميزات هيكلية شائعة في قلويدات الإندول الطبيعية وجزيئات الدواء ، مما يبرز فائدة هذا النهج لصنع المركبات المهمة بيولوجيًا”.
يستخدم التفاعل الكاربن ، وأنواع الكربون شديدة التفاعل التي يمكن أن تشكل روابط جديدة للكربون. في دراسة سابقة ، استخدم الفريق الكاربن القائم على روديوم لربط مجموعات في موضع C4 من الإندول ، مسترشدًا بمجموعات Enone غير المشبعة الموضوعة في الموضع 3. في هذه الدراسة ، استخدموا استراتيجية مماثلة لكنهم غيروا ظروف التفاعل لاستهداف موضع C5 بدلاً من ذلك.
اختبروا التفاعل باستخدام مركب النموذج ، N-benzyl Indole مع مجموعة Enone ، إلى جانب ثنائي ميثيل α-diazomalonates كمصدر للكاربين ومجموعات مختلفة من الأملاح النحاسية والنحاس والفضي كحافلات. في البداية ، تم تشكيل المنتج المطلوب C5 الوظيفة فقط بكميات صغيرة ، مع عائدات تصل إلى 18 ٪. ومع ذلك ، عندما استخدموا مجموعة من الأملاح النحاسية والفضية (Cu (OAC) 2 · H2O و AGSBF6) ، ارتفع العائد إلى 62 ٪. عند إجراء مزيد من التحسينات ، مثل ضبط حجم المذيبات وزيادة التركيز ، قاموا بتحسين العائد إلى 77 ٪.
اقرأ أيضًا...
أثبت رد الفعل أنه متعدد الاستخدامات للغاية ، ويعمل مع مجموعة واسعة من الإندولي. عندما تم استبدال مجموعة ENONE في الموضع 3 بمجموعة البنزويل ، زاد العائد إلى 91 ٪. وقد لوحظت ردود الفعل الناجحة أيضًا مع أندوس تحمل بدائل أخرى ، مثل مجموعات ميثوكسيبنزيل ، أليل ، وفينيل ، وفتح الباب على تخليق الجزيئات المتنوعة هيكلياً.
للكشف عن آلية التفاعل ، قام الفريق بحسابات كيميائية كمية ، مما يشير إلى أن الكاربين لا يتفاعل مباشرة في C5. بدلاً من ذلك ، فإنه يشكل أولاً رابطة في موضع C4 ، مما يخلق حلقة متوترة من ثلاثة أعضاء. ثم يعيد هذا الوسيطة إعادة ترتيب ، وتحويل الرابطة الجديدة إلى موضع C5. يلعب محفز النحاس دورًا مهمًا في جعل هذا المسار ممكنًا عن طريق تثبيت الوسيط وخفض حاجز الطاقة لإعادة الترتيب.
توفر هذه الإستراتيجية المحفزة للنحاس نهجًا موثوقًا وفعالًا من حيث التكلفة لتعديل الإندولي في موضع C5 ، مما ينتج عن المركبات التي تشبه عن كثب العوامل القائمة على الإندول النشطة بيولوجيًا. يسلط الدكتور هارادا الضوء على إمكانات الطريقة لاكتشاف المخدرات من خلال القول ، “في حين أنه قد لا يسبب تحولًا كبيرًا على الفور ، إلا أنه قد يعزز تقدمًا مستمرًا في اكتشاف المخدرات ، مما يؤدي إلى تأثير صغير طويل الأجل مفيد.”
يواصل الفريق أبحاثه ، واستكشاف ردود الفعل الأخرى الكربوبية لتطوير استراتيجيات أكثر انتقائية وفعالية لإنشاء جزيئات قائمة على الإندول التي قد تسهم ذات يوم في علاج أمراض محددة.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
