يوضح جائحة كوفيد كيف نحتاج بشكل عاجل إلى الأدوية المضادة للفيروسات القادرة على علاج التهابات فيروسات الفيروسات القهقرية. للمساعدة في هذا الجهد ، سرعان ما قام الباحثون بتجميع جزء من الهيكل الجزيئي لـ SARS-COV-2 المعروف باسم مجال Niran-وهي منطقة إنزيم ضرورية للتكرار الفيروسي الشائع في العديد من فيروسات التاج. من المرجح أن يعمل الدواء الذي يستهدف مجال Niran على نطاق واسع لإغلاق مجموعة من مسببات الأمراض هذه ، وربما يعالج الأمراض المعروفة مثل Covid وكذلك المساعدة في التخلص من الأوبئة المستقبلية الناتجة عن الفيروسات ذات الصلة ،
في عام 2022 ، نشر العلماء في الصين (يان وآخرون) نموذجًا هيكليًا يصف بالضبط كيفية عمل هذا المجال. كان ينبغي أن يكون نعمة هائلة لمطوري المخدرات.
لكن النموذج كان خطأ.
يقول غابرييل سمول ، زميل دراسات عليا في مختبرات سيث أ. دارست وإليزابيث كامبل في روكفلر: “يحتوي عملهم على أخطاء حرجة”. “البيانات لا تدعم استنتاجاتها.”
الآن ، في دراسة جديدة نشرت في خلية، يوضح الصغار والزملاء بالضبط لماذا لا يزال العلماء لا يعرفون كيف يعمل مجال Niran. يمكن أن يكون للنتائج آثار شاملة لمطوري الأدوية الذين يعملون بالفعل على تصميم مضادات الفيروسات بناءً على افتراضات معيبة ، وتؤكد على أهمية التحقق الصارم.
يقول كامبل ، رئيس مختبر المرضية الجزيئية: “من المهم للغاية أن تكون الهياكل دقيقة للكيمياء الطبية ، خاصةً عندما نتحدث عن هدف حاسم للمضادات الفيروسات التي هي موضوع هذا الاهتمام الشديد في الصناعة”. “نأمل أن يمنع عملنا للمطورين من محاولة تحسين دواء حول بنية غير صحيحة.”
قيادة واعدة
بحلول الوقت الذي تم فيه نشر الورقة الأصلية في خلية، كانت مختبرات Campbell و Darst على دراية بالفعل بمجال Niran وأهميته كهدف علاجي. يدرس كلا المختبرات التعبير الجيني في مسببات الأمراض ، ويركز عملهما على SARS-COV-2 جزئيًا على توصيف التفاعلات الجزيئية التي تنسيق النسخ المتماثل الفيروسي.
يعد مجال Niran ضروريًا لمساعدة Sars-Cov-2 وغيرها من فيروسات Coronavirus على RNA ، وهي خطوة تسمح لهذه الفيروسات بتكرار والبقاء على قيد الحياة. في إصدار واحد من هذه العملية ، يستخدم مجال Niran جزيءًا يسمى الناتج المحلي الإجمالي لتوصيل غطاء واقعي ببداية الحمض النووي الريبي للفيروس. صغيرة وصفت سابقا تلك العملية بالتفصيل ، ويعتبر هيكلها حل. لكن يمكن لمجال Niran أيضًا استخدام جزيء ذي صلة ، GTP ، لتشكيل غطاء واقعي. عقد العزم على تطوير مضادات الفيروسات التي تغلق بشكل شامل مجال Niran ، وكان العلماء حريصين على اكتشاف تفاصيل الآلية الأخيرة المتعلقة GTP.
في ورقة 2022 ، وصف الباحثون سلسلة من الخطوات الكيميائية ، بدءًا من جزيء ماء يكسر رابطة لإطلاق نهاية الفوسفات 5 ′ من RNA. ثم يرتبط هذا الغاية بنهاية بيتا الفوسفات لجزيء GTP ، الذي يزيل الفوسفات الآخر ، وبمساعدة أيون المغنيسيوم ، ينقل الجزء المتبقي من جزيء GTP إلى الحمض النووي الريبي ، مما يتيح غطاء واقية يسمح للفيروس بتكرار وتثبيط.
أدلة الفريق؟ صورة مجهرية للتبريد الإلكترون والتي أظهرت العملية التي تم صيدها في العمل. لتجميد هذا الوسيط الحفاز ، استخدم الفريق تقليد GTP يسمى GMPPNP.
اقرأ أيضًا...
قراءة صغيرة الورقة مع الاهتمام. يقول: “بمجرد نشرهم ، ذهبت لتنزيل بياناتهم”. لم يكن هناك. هذا رفع العلم الأحمر – تتوفر البيانات بشكل عام عند إصدار ورقة بيولوجيا هيكلية. بعد أشهر ، عندما تمكن Small أخيرًا من الوصول إلى البيانات ، بدأ في الكشف عن عيوب كبيرة. يقول: “حاولت صنع شخصية باستخدام بياناتهم ، وأدركت أن هناك مشاكل خطيرة”. جلب سمول مخاوفه إلى كامبل ودارست.
وافقوا. يقول كامبل: “كان هناك شيء خاطئ بوضوح”. “لكننا قررنا إعطاء الفريق الآخر فائدة الشك ، وإعادة معالجة جميع بياناتهم بأنفسنا.”
معركة شاقة
لقد كان عملًا مضنيًا ، مع قيادة الشحنة الصغيرة. وعمل الإطار حسب الإطار ، قارن النموذج الذري المنشور بخريطة Cryo-EM الفعلية ووجد شيئًا مذهلاً: الجزيئات الرئيسية التي ادعى فيها يان وزملاؤه أنهم شاهدوا-على وجه التحديد ، لم يكن GTP GMPPNP وأيون المغنيسيوم في موقع Niran Domain النشط-ببساطة.
لم يكن هناك أي بيانات صورة داعمة فحسب ، بل إن وضع هذه الجزيئات في النموذج الأصلي ينتهك أيضًا قواعد الكيمياء الأساسية ، مما تسبب في اشتباكات ذرية شديدة وتفاعلات شحنة غير واقعية. إجراء اختبارات إضافية صغيرة ، ولكن حتى الطرق المتقدمة المصممة لاختيار الجزيئات النادرة ظهرت فارغة. لم يجد أي دليل يدعم النموذج الذي أنتجته يان وزملاؤه مسبقًا.
بمجرد أن يقوم باحثو Rockefeller بالتحقق من نتائجهم ، قدموا نتائجهم إلى خلية. يقول كامبل: “كان من المهم للغاية أن ننشر مخطوطة التصحيحية الخاصة بنا في نفس المجلة التي نشرت النموذج الأصلي” ، مشيرًا إلى أن التصحيحات على الأوراق البارزة غالبًا ما يتم التغاضي عنها عند نشرها في المجلات ذات المستوى الأدنى.
وإلا ، فإن هذا الالتباس في هذا المجال قد يتسبب في مشاكل تتجاوز مقعد المختبر ، كما يضيف كامبل-تذكير مكلف بأن الأبحاث الطبية الحيوية الصارمة ليست أكاديمية فحسب ، بل ضرورية للتقدم الحقيقي. وتقول: “تحافظ الشركات على بطاقاتها على مقربة من صناديقها ، لكننا نعلم أن العديد من مجموعات الصناعة تدرس هذا”. “يمكن أن تؤدي الجهود المبنية على نموذج هيكلي معيب إلى سنوات من الوقت والموارد الضائعة.”
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
