يمكن أن يؤدي الضعف الخفي في السرطانات القاتلة إلى علاجات جديدة قوية

اكتشف الباحثون في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس نقطة ضعف خفية في بعض أنواع السرطان الأكثر عدوانية وصعوبة في العلاج، مما يزيد الآمال في إيجاد طريقة جديدة لمهاجمة الأورام التي قاومت العلاج لعقود من الزمن.

يمكن أن تتطور سرطانات الغدد الصم العصبية ذات الخلايا الصغيرة في الرئة والبروستاتا والمبيض. تميل هذه الأورام سريعة النمو إلى الانتشار مبكرًا وتبقى من بين أصعب أنواع السرطان التي يمكن علاجها بنجاح.

السمة الرئيسية لهذه السرطانات هي فقدان الجين المسمى RB. في ظل الظروف العادية، يساعد RB في الحفاظ على نمو الخلايا تحت السيطرة. عندما يكون الجين مفقودًا، تتكاثر الخلايا السرطانية بسرعة وتصبح مقاومة للعديد من العلاجات المستهدفة.

الآن، دراسة جديدة نشرت في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم يشير إلى أن فقدان RB يخلق أيضًا ثغرة أمنية غير متوقعة يعتقد الباحثون أنها يمكن أن تصبح هدفًا علاجيًا قويًا.

التبعية الخفية في السرطان القاتل

اكتشف فريق جامعة كاليفورنيا أن الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى RB تصبح معتمدة بشكل كبير على بروتين يسمى E2F3 للبقاء على قيد الحياة. وفي التجارب المعملية، أدى حجب E2F3 إلى منع نمو الورم من خلال عملية تعرف باسم “الفتاكة الاصطناعية”.

بعبارات بسيطة، يمكن للخلايا السرطانية البقاء على قيد الحياة بدون RB، لكنها لا تستطيع البقاء على قيد الحياة عند فقدان كل من RB وE2F3. تكشف إزالة E2F3 إلى جانب RB المفقود عن نقطة ضعف خطيرة يعتقد الباحثون أنه يمكن استغلالها في العلاجات المستقبلية.

وقال كبير مؤلفي الدراسة الدكتور أوين إن ويت، الذي يشغل منصب الرئيس الرئاسي في علم المناعة التنموية في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الوراثة الجزيئية، وهو عضو في مركز جونسون الصحي للسرطان الشامل: “إن اكتشاف نقطة ضعف كهذه يفتح الباب أمام التفكير في استراتيجيات علاجية جديدة تمامًا”. “هذا مهم بشكل خاص لأنه لم يكن هناك تغيير كبير في كيفية علاجنا لهذه السرطانات لعقود من الزمن. عندما واجهت هذه الأورام لأول مرة كطالب طب منذ أكثر من 50 عامًا، كانت إحصائيات البقاء على قيد الحياة في الأساس هي نفسها كما هي اليوم.”

بناء نماذج أفضل لدراسة سرطان الخلايا الصغيرة

لقد تباطأ التقدم ضد سرطانات الغدد الصم العصبية ذات الخلايا الصغيرة، وخاصة تلك التي تتطور في البروستاتا، بسبب عدم وجود نماذج مختبرية واقعية. وبدونها، يكافح العلماء لتحديد الجينات التي تعتمد عليها هذه الأورام والكشف عن نقاط ضعفها البيولوجية.

وللتغلب على هذا التحدي، قام الباحثون في جامعة كاليفورنيا بهندسة خلايا بروستات بشرية طبيعية تحتوي على خمسة تغيرات جينية رئيسية مسببة للسرطان، بما في ذلك فقدان RB وTP53. وتمت زراعة الخلايا لتصبح عضويات، ثم استخدمت لإنتاج أورام في الفئران، مما أدى إلى إنشاء نماذج تشبه إلى حد كبير سرطان البروستاتا ذو الخلايا الصغيرة البشرية.

يعتمد هذا العمل على أكثر من عقد من البحث الذي أجراه مختبر ويت لتطوير نماذج متخصصة لسرطان البروستاتا الغدد الصم العصبية صغير الخلايا.

شاشات كريسبر تكشف عن ضعف مشترك

وباستخدام هذه النماذج، أجرى الفريق شاشات كريسبر على مستوى الجينوم، والتي فحصت آلاف الجينات لتحديد أي منها ضروري لبقاء الخلايا السرطانية.

وحدد الباحثون ما يقرب من 1400 جين تلعب أدوارا مهمة في إبقاء الخلايا السرطانية على قيد الحياة. ومن بين أهم الاكتشافات أن سرطانات الخلايا الصغيرة من الأعضاء المختلفة تشترك جميعها في الاعتماد القوي على E2F3.

عندما خفض العلماء مستويات E2F3 في الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص RB، توقفت الأورام عن الانقسام، ولم تعد قادرة على تشكيل مجموعات، وفي بعض الحالات ماتت تمامًا.

وقال ويت، وهو أيضًا المدير المؤسس الفخري لمركز أبحاث الخلايا الجذعية الواسعة بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس والمدير المشارك لمعهد باركر لمركز العلاج المناعي للسرطان في جامعة كاليفورنيا: “لا يعني الأمر أن الجينين يفعلان نفس الشيء”. “لكن الجمع بين ما يفعلونه معًا يصبح ضروريًا للخلية السرطانية. قد لا يهم فقدان جين واحد كثيرًا، لكن فقدان كليهما له تأثير كبير على نمو الورم”.

وأضاف المؤلف الأول الدكتور إيفان أبت، الأستاذ المساعد في علم الصيدلة الجزيئية والطبية في كلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا: “لقد سمحت لنا هذه الأنظمة النموذجية الجديدة بالكشف عن الضعف الجيني الذي كان من الصعب جدًا اكتشافه بطريقة أخرى”.

قد توفر الأدوية الحالية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء اختصارًا

ونظرًا لعدم وجود أدوية حاليًا تستهدف E2F3 بشكل مباشر، فقد بحث الباحثون عن طريقة أخرى لاستغلال ضعف السرطان.

ووجدوا أن منع المسار الأيضي المرتبط بإنتاج وحدات بناء الحمض النووي عن طريق تثبيط إنزيم يسمى DHODH خفض مستويات E2F3 وأبطأ نمو الورم.

يعد هذا الاكتشاف مثيرًا للاهتمام بشكل خاص لأن مثبطات DHODH، بما في ذلك ليفلونوميد وتريفلونوميد، حاصلة بالفعل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج أمراض المناعة الذاتية. إن إعادة استخدام الأدوية الموجودة يمكن أن يؤدي إلى تسريع تطوير علاجات جديدة للمرضى الذين يعانون من هذه السرطانات.

وقال أبت: “الأمر المثير هو أن النتائج التي توصلنا إليها تفتح الباب أمام تطبيق الأدوية الموجودة بطريقة جديدة”. “من خلال فهم كيفية اعتماد هذه السرطانات على E2F3، يمكننا أن نبدأ في التفكير في الاستراتيجيات التي قد تعمل بسرعة أكبر في المرضى.”

على الرغم من أن البحث لا يزال في مراحله المبكرة، إلا أن النتائج توفر رؤية جديدة مهمة حول كيفية بقاء هذه السرطانات العدوانية وتشير إلى اتجاه جديد واعد للعلاجات المستقبلية.

المؤلفون الآخرون في جامعة كاليفورنيا هم ليانغ وانغ، غريغور فاروزانيان، جاك فريلاند، تيان هي، غوادالوبي إم بينيا غارسيا، لورين روغ، جامي ماكلولين، دونغوي تشنغ، نيكولاس جي. بلانيس، تشيا تشون تشين، ساناز ميمارزاده، كايوس جي رادو، وتوماس جي.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily