قد يحمل هذا “إنزيم الفوضى” مفتاح إيقاف انتشار السرطان

يعد سرطان الثدي السلبي الثلاثي (TNBC) أحد أكثر أشكال سرطان الثدي عدوانية وأصعب لعلاج ، لكن دراسة جديدة بقيادة طب ويل كورنيل تشير إلى طريقة مفاجئة لمنعها من الانتشار. اكتشف الباحثون أن إنزيمًا يسمى EZH2 يدفع خلايا TNBC لتقسيمه بشكل غير طبيعي ، مما يمكّنهم من الانتقال إلى الأعضاء البعيدة. وجدت الدراسة قبل السريرية أيضًا أن الأدوية التي تمنع EZH2 يمكن أن تستعيد النظام إلى تقسيم الخلايا وإحباط انتشار خلايا TNBC.

وقال المؤلف الدكتور فيفيك ميتال ، أستاذ أبحاث فورد إيزوم لجراحة القلب في مركز سانددرا وإدوارد ماير في الطب في ويل كورنيل: “ورم خبيث هو السبب الرئيسي للمرضى الذين يعانون من ثلاث مرات سلبية لسرطان الثدي في الضعف.” “تشير دراستنا إلى نهج علاجي جديد لمنع ورم خبيث قبل أن يبدأ ويساعد المرضى على التغلب على هذا السرطان المميت.”

النتائج التي نشرت في 2 أكتوبر اكتشاف السرطان، يتحدى الفكرة الشعبية القائلة بأن علاجات السرطان يجب أن تعزز أخطاء تقسيم الخلايا التي تحدث بالفعل في الخلايا السرطانية التي تتجاوز نقطة الانهيار للحث على موت الخلايا. عندما تنقسم الخلايا الطبيعية ، يتم تكرار الكروموسومات – “حزم” الحمض النووي التي تحمل الجينات – وتنقسم بالتساوي إلى خلايا ابنة. هذه العملية تسير في العديد من الخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى عدم استقرار الكروموسومات: الكثير من الكروموسومات أو عدد قليل جدًا أو مختلط في خلايا ابنة متعددة.

وقال الدكتور ميتال: “أجد أن محاولة قيادة الخلايا السرطانية عبر الحافة مع المزيد من عدم الاستقرار الكروموسومات فيما يتعلق بقليل لأنه إذا لم تصل إلى المستوى الصحيح ، فقد يؤدي ذلك إلى مرض عدواني”. “بدلاً من ذلك ، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن استعادة النظام إلى تقسيم الخلايا من خلال استهداف EZH2 يمكن أن يمنعهم من الانتشار.”

بدأ المؤلف الأول الدكتور شيللي يانغ باي هذا العمل كطالب دراسات عليا وهو الآن شريك ما بعد الدكتوراه مع الدكتور ميتال في جراحة القلب في ويل كورنيل الطب. شارك الدكتور صموئيل باخوم ، الذي كان في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان في ذلك الوقت ، بقيادة هذه الدراسة.

ربط علم التخلق والورم الخبيث

من المرجح أن تنقلب حوالي 5 ٪ من الخلايا في الورم الأساسي TNBC ، وتتميز هذه الخلايا بميزات فريدة مثل التمثيل الغذائي المختلفة ، وزيادة عدم استقرار الكروموسومات وعلم التخلق المتغير – التعديلات على الحمض النووي أو البروتينات المرتبطة بها التي لا تغير بشكل مباشر الكود الوراثي.

وجد فريق الدكتور ميتال جانيًا مشبوهًا يمكن أن يؤدي إلى انتشار ورم خبيث في هذه الخلايا السرطانية الخاصة: EZH2. يعدل هذا البروتين عادة كيفية تعبئة الحمض النووي في الخلايا. لكن السرطانات في كثير من الأحيان اختطاف EZH2 عن طريق زيادة إنتاجها. في TNBC ، يؤدي هذا الإنتاج المفرط إلى إسكات الجينات الرئيسية اللازمة للكروموسومات للفصل بشكل صحيح أثناء انقسام الخلايا وإلى أخطاء متفشية.

عند تحليل البيانات من مرضى سرطان الثدي ، وجد الدكتور باي أن المرضى الذين يعانون من مستويات أعلى من EZH2 لديهم أيضًا خلايا السرطانية ذات التغيرات الكروموسومية. قدم هذا أدلة لمزيد من التجارب المعملية. مع تثبيط EZH2 مع Tazemetostat ، وهو دواء معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج بعض السرطان ، انخفاض عدم استقرار الكروموسومات في خطوط الخلايا ، مما يعزز مستويات EZH2 بشكل وراثي في ​​انقسام الخلايا.

علاوة على ذلك ، أظهرت نماذج الماوس ذات EZH2 المرتفعة وعدم الاستقرار الكروموسومي في الأورام الأولية زيادة في ورم خبيث في الرئة مقارنة بالأورام التي تفتقر إلى EZH2 ، مما يؤكد وجود صلة مباشرة بين مستويات EZH2 ، وعدم استقرار الكروموسومات والورم الخبيث. ولكن كيف كان عدم استقرار قيادة EZH2؟

الفوضى الكروموسومات

اكتشف الفريق أن EZH2 يسيطر على جين Tankyrase 1 ، والذي يضمن عادةً آلات فصل الكروموسوم تعمل بشكل صحيح أثناء تقسيم الخلايا. هذا يؤدي إلى تفاعل سلسلة – انخفاض في Tankyrase 1 يسبب بروتين آخر يسمى CPAP للتراكم بشكل مفرط. هذا يطالب بالكرسومات المركزية للخلية – الهياكل التي تفصل الكروموسومات – إلى الضرب دون حسيبها ، مما يؤدي إلى الانقسامات المعيبة إلى ثلاث خلايا ابنة أو أكثر.

أظهر الفريق أن تثبيط توازن EZH2 المستعادة ، مما يقلل بشكل كبير من ورم خبيث في النماذج قبل السريرية. وقال الدكتور باي: “لأول مرة ، قمنا بربط EZH2 ، وهو منظم جيني ، مع عدم الاستقرار الكروموسومات بطريقة ميكانيكية”.

قد تكون مثبطات EZH2 أول الأدوية التي يمكن أن تقمع عدم استقرار الكروموسومات مباشرة. وقال الدكتور ماجدالينا بلاسيلوفا ، أستاذ مشارك في الجراحة السريرية (المعلق في الرتبة) ، وهو أخصائي الأورام الجراحي في Newyork-Presbyterian/Weill Cornell Corner في المركز في المركز في المركز المعلق في الدراسة: “توفر هذه الدراسة نهجًا جديدًا واعدة لعلاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي من خلال استهداف السبب الجذري للبورثاز”. “أرى عن كثب التأثير المدمر للبورث على المرضى ، وهذا يوفر الأمل في تحسين النتائج ومعدلات البقاء على قيد الحياة.”

في حين يمكن إعادة استخدام Tazemetostat كعلاج لـ TNBC ، فقد يكون للأدوية الأخرى آثار مماثلة أو أفضل. وقال الدكتور ميتال ، وهو أيضًا عضو في معهد الطب الدقيق في إنجلترا: “اكتشافنا يفتح الباب أمام التجارب السريرية لاختبار مثبطات EZH2 في سرطان الثدي عالي الخطورة وربما غيرها من أنواع السرطان التي تتميز أيضًا بعدم الاستقرار الكروموسومات ، مثل سرطان الغدة الرئة”. حاليًا ، يخطط للتعاون لإجراء اختبارات السلامة في تجربة سريرية.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily