مركب طبيعي قد يحارب التهاب المفاصل الروماتويدي من مصدره

قد يقدم مركب طبيعي يسمى أوباكولاكتون (OL) طريقة جديدة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وفقا لدراسة نشرت في مجلة هندسة. OL هو ترايتيربينويد رباعي الحلقات معزول عن قشرة الفيلودندري. وجد الباحثون أنه يقلل من علامات التهاب المفاصل عن طريق تعزيز تحلل أنزيم أسيل أ ثيوستيراز 1 (ACOT1) من خلال مسار اليوبيكويتين – البروتيزوم وعن طريق استعادة توازن الأحماض الدهنية غير المشبعة.

تساعد النتائج في تفسير كيفية عمل OL على التهاب المفاصل الروماتويدي على المستوى الجزيئي. كما حددوا ACOT1 كهدف دوائي جديد محتمل واقترحوا أن تصحيح استقلاب الأحماض الدهنية المضطربة يمكن أن يصبح استراتيجية مفيدة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي.

يقلل أوباكولاكتون من تورم المفاصل وتلفها

اختبر الباحثون OL في الفئران المصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن مساعد فرويند الكامل (CFA). تلقت الحيوانات جرعات منخفضة (50 مجم · كجم -1 · د -1)، ومتوسطة (100 مجم · كجم -1 · د -1)، وجرعات عالية (200 مجم · كجم -1 · د -1) من OL لمدة 21 يومًا.

أدى العلاج إلى تقليل التورم في المفاصل بشكل ملحوظ. كما أنه يساعد على استعادة البنية الطبيعية للغضروف والغشاء الزليلي، وهو النسيج الذي يبطن الجزء الداخلي من المفاصل. بالإضافة إلى ذلك، أدى OL إلى تحسين التغيرات غير الطبيعية في أعضاء المناعة بما في ذلك الغدة الصعترية والطحال.

كما غيّر المركب النشاط المناعي داخل المفاصل. لقد قلل من المستويات العالية بشكل غير عادي لخلايا CD3 + T والبلاعم CD68 +. وفي الوقت نفسه، حولت الخلايا البلعمية بعيدًا عن حالة M1 (CD86) المسببة للالتهابات ونحو حالة M2 (CD206) المضادة للالتهابات. كما حد OL أيضًا من تطور خلايا CD4 + T إلى خلايا Th17 المعززة للالتهابات.

أظهرت اختبارات الدم أن OL خفض العديد من الجزيئات الالتهابية بطريقة تعتمد على الجرعة. وشملت هذه IL-1β، وIL-6، وIL-17، وTNF-α. كما قلل العلاج أيضًا من علامات التهاب المفاصل الروماتويدي بما في ذلك RF وCCP-Ab وCRP وMMP-3.

استعادة التمثيل الغذائي للأحماض الدهنية المعطل

استخدم الباحثون تقنيات multiomics، بما في ذلك عمليات التمثيل الغذائي، وتصوير قياس الطيف الكتلي MALDI، والبروتينات، لفحص كيفية تأثير OL على العمليات البيولوجية في جميع أنحاء الجسم.

وأظهر تحليلهم أن التهاب المفاصل الروماتويدي قد عطل إنتاج واستقلاب العديد من الأحماض الدهنية غير المشبعة. ساعد OL في تصحيح هذه التشوهات، بما في ذلك التغييرات التي تشمل حمض الأراكيدونيك، وحمض اللينوليك، وحمض ألفا لينولينيك.

فحصت التجارب المعملية أيضًا تأثيرات OL على الخلايا الليفية الزليلية RA (SFs). يمكن أن تنمو هذه الخلايا بشكل مفرط في التهاب المفاصل الروماتويدي وتساهم في الالتهاب وسماكة أنسجة المفصل وتلف الغضروف والعظام.

أبطأ OL نمو الخلايا الليفية غير الطبيعية، وشجعها على الخضوع لموت الخلايا المبرمج، وقلل من إطلاق السيتوكينات الالتهابية.

تم تحديد ACOT1 كهدف مباشر

أظهرت سلسلة من الاختبارات، بما في ذلك فحوصات التحول الحراري الخلوي، والرحلان الحراري المجهري، وتجارب رنين البلازمون السطحي، أن OL يرتبط مباشرة بـ ACOT1.

قام الباحثون بقياس ثابت التفكك (Kd) البالغ (6.18 ± 0.26) μmol·L-1 (تم تحليله بواسطة الرحلان الحراري المجهري (MST)) و(6.34 ± 0.38) μmol·L-1 (تم تحليله بواسطة رنين البلازمون السطحي (SPR)).

زاد OL من التدهور البروتيني بوساطة التواجد في ACOT1. في هذه العملية، تقوم الخلايا بربط العلامات الجزيئية بالبروتين وإرسالها إلى البروتيزوم، وهي الآلية الخلوية المسؤولة عن تحطيم البروتينات غير المرغوب فيها.

أدى تقليل ACOT1 أيضًا إلى خفض مستويات البروتين النهائي stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1). وهذا بدوره، يؤدي إلى تنشيط محدود لمحول إشارة يانوس كيناز (JAK) ومنشط النسخ (STAT) ومسارات إشارات بروتين كيناز ب (AKT) فوسفونوسيتيد 3-كيناز (PI3K).

تساعد هذه المسارات في تنظيم بقاء الخلية ونموها والتهابها وتليفها. من خلال قمع نشاطهم، خفض OL التغيرات الالتهابية والتليفية في SFs.

دعمت تجارب ودراسات الإنقاذ الإضافية باستخدام المثبطات الآلية المقترحة. أشارت النتائج إلى أن OL أنتج تأثيراته المضادة للالتهابات، والمضادة للتكاثر، والمحفزة للاستماتة من خلال استهداف ACOT1، وتنظيم مسار حمض الأراكيدونيك، والتأثير على مسارات إشارات JAK-STAT/PI3K-AKT.

استراتيجية جديدة محتملة لالتهاب المفاصل الروماتويدي

التهاب المفاصل الروماتويدي هو مرض مناعي ذاتي جهازي مزمن يصيب حوالي 1٪ من الأشخاص في جميع أنحاء العالم. ويحدث ذلك عندما يهاجم الجهاز المناعي عن طريق الخطأ أنسجة المفاصل السليمة، مما يسبب الألم والتورم والتصلب والضرر التدريجي. العلاجات الحالية لا تعمل بشكل جيد على قدم المساواة مع الجميع ويمكن أن تسبب في بعض الأحيان آثارًا ضارة خطيرة.

توفر النتائج الجديدة أدلة ما قبل السريرية على أن OL يمكن أن يكون بمثابة مركب علاجي محتمل لالتهاب المفاصل الروماتويدي. كما أنهم يسلطون الضوء أيضًا على ACOT1 واستقلاب الأحماض الدهنية غير المشبعة كأهداف واعدة لتطوير الأدوية في المستقبل.

نظرًا لأن البحث تم إجراؤه على الفئران والخلايا المعزولة، ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان OL آمنًا وفعالًا عند البشر.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily