اكتشف العلماء الإنزيم الذي يسمح للسرطان بإعادة توصيل الحمض النووي الخاص به بسرعة

حدد العلماء في جامعة كاليفورنيا سان دييغو الإنزيم المسؤول عن chromothripsis، وهو حدث وراثي مثير حيث ينقسم الكروموسوم إلى العديد من الأجزاء ويتم تجميعها معًا مرة أخرى بترتيب خاطئ. يسمح هذا التعديل الفوضوي للخلايا السرطانية بالتطور بسرعة وتطوير مقاومة للعلاج. على الرغم من أنه تم التعرف على تفتيت الكروم لأول مرة منذ أكثر من عشر سنوات كقوة رئيسية في تطور السرطان، إلا أن الباحثين لم يعرفوا ما الذي أدى إلى حدوثه بالفعل. النتائج الجديدة التي نشرت في علومواكتشف السبب وأشر إلى استراتيجيات جديدة محتملة لعلاج بعض أنواع السرطان الأكثر عدوانية.

تستخدم الخلايا السرطانية عدة أساليب للبقاء على قيد الحياة أثناء العلاج، لكن تفتيت الكروموسومات يبرز بسبب نطاقه الهائل. وبدلا من بناء الطفرات تدريجيا مع مرور الوقت، يمكن لهذه العملية أن تخلق العشرات أو حتى المئات من التغيرات الجينية في حلقة كارثية واحدة. والنتيجة هي انفجار سريع للتطور يمكن أن يجعل السيطرة على الأورام أكثر صعوبة.

Chromothripsis شائع أيضًا بشكل مدهش. تشير الدراسات إلى أن حوالي واحد من كل أربعة أنواع من السرطان يظهر علامات على هذا النوع من تلف الكروموسومات، وفي بعض أنواع السرطان يكون المعدل أعلى من ذلك. تظهر جميع أنواع الساركوما العظمية تقريبًا، وهي سرطان عظمي عدواني، دليلاً على وجود تفتيت الكروموسومات، وتظهر العديد من سرطانات الدماغ مستويات مرتفعة بشكل خاص.

قال المؤلف الرئيسي دون كليفلاند، دكتوراه، أستاذ الطب الخلوي والجزيئي في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو وعضو مركز السرطان بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو موريس: “يكشف هذا الاكتشاف أخيرًا عن” الشرارة “الجزيئية التي تشعل أحد أكثر أشكال إعادة ترتيب الجينوم عدوانية في السرطان”. “من خلال العثور على ما يكسر الكروموسوم في المقام الأول، لدينا الآن نقطة تدخل جديدة وقابلة للتنفيذ لإبطاء تطور السرطان.”

كيف يكسر N4BP2 الحمض النووي داخل النوى الدقيقة

يبدأ تفتيت الكروموسومات عندما تحبس الأخطاء أثناء انقسام الخلايا الكروموسومات الفردية داخل أجزاء صغيرة هشة تُعرف باسم النوى الصغيرة. عندما تتمزق النواة الصغيرة، يُترك الكروموسوم الموجود بداخلها مكشوفًا. عند هذه النقطة، يصبح عرضة للإنزيمات النووية التي يمكنها قطع سلاسل الحمض النووي.

حتى الآن، لم يعرف الباحثون أي نوكلياز هو المسؤول عن إثارة هذا التفاعل المتسلسل المدمر، مما يجعل من المستحيل تصميم علاجات تهدف إلى إيقافه.

لتحديد الجاني، استخدم الفريق أسلوب الفحص القائم على التصوير لإجراء فحص منهجي لجميع nucleases البشرية المعروفة والمتوقعة. وقاموا بمراقبة كيفية تصرف كل إنزيم في الخلايا السرطانية الحية. وبرز أحد الإنزيمات، وهو N4BP2. لقد كان قادرًا بشكل فريد على دخول النوى الصغيرة وتفتيت الحمض النووي بداخلها.

ثم اختبر الباحثون ما إذا كان N4BP2 يسبب بشكل مباشر تفتيت الكروموسومات. وعندما أزالوا الإنزيم من خلايا سرطان الدماغ، انخفض تحطم الكروموسوم بشكل كبير. في المقابل، عندما أدخلوا N4BP2 إلى نواة الخلية، تفككت الكروموسومات السليمة، حتى في الخلايا السليمة.

قالت المؤلفة الأولى كسينيا كروبينا، الحاصلة على درجة الدكتوراه، وزميلة ما بعد الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو: “لقد أظهرت لنا هذه التجارب أن N4BP2 لا يرتبط فقط بتثقيب الكروموسومات. بل يكفي للتسبب فيه”. “هذا هو أول تفسير جزيئي مباشر لكيفية بدء تجزئة الكروموسوم الكارثية.”

الارتباط بالأورام العدوانية والحمض النووي خارج الصبغي

قام الفريق أيضًا بفحص أكثر من 10000 جينوم سرطاني يشمل أنواعًا متعددة من الأورام. أظهرت السرطانات ذات المستويات الأعلى من نشاط N4BP2 قدرًا أكبر بكثير من تفتيت الكروموسومات وإعادة الترتيب الهيكلي على نطاق واسع. تحتوي هذه الأورام أيضًا على كميات متزايدة من الحمض النووي خارج الصبغي (ecDNA)، وشظايا الحمض النووي الدائرية التي غالبًا ما تحمل جينات معززة للسرطان وترتبط ارتباطًا وثيقًا بالنمو العدواني ومقاومة العلاج.

تعتبر الأورام الغنية بـ ecDNA من بين الأورام الأكثر صعوبة في العلاج. ونتيجة لذلك، فقد اجتذبت ecDNA اهتمامًا علميًا كبيرًا وتم تصنيفها كواحدة من التحديات الكبرى للسرطان من قبل المعهد الوطني للسرطان وأبحاث السرطان في المملكة المتحدة. تشير النتائج الجديدة إلى أن ecDNA ليس ظاهرة منفصلة، ​​بل هو نتيجة نتيجة لتثريب الكروموسومات. ومن خلال وضع N4BP2 في بداية هذه العملية، تسلط الدراسة الضوء على نقطة دخول رئيسية لفهم وربما السيطرة على بعض الأشكال الأكثر خطورة وغير مستقرة من عدم استقرار جينوم السرطان.

وقال كليفلاند: “إن فهم ما يحفز تفتيت الكروموسومات يمنحنا طريقة جديدة للتفكير في إيقافه”. “من خلال استهداف N4BP2 أو المسارات التي ينشطها، قد نكون قادرين على الحد من الفوضى الجينية التي تسمح للأورام بالتكيف والتكرار وتصبح مقاومة للأدوية.”

ومن بين المؤلفين الآخرين للدراسة ألكسندر جوجيناشفيلي، ومايكل دبليو بوغن، وستيفن مور، وكريستوفر د. ستيل، وإيمي تي. نغوين، ودانييل إل. تشانغ، وبراساد تريفيدي، وآرتي مالهوترا، وديفيد جينكينز، وأندرو ك. شياو، ويوهي مياكي، وتومويوكي كوجا، وشونيشيرو ميكي، وفرانك بي. فورناري، ولودميل بي. ألكسندروف، وجميعهم في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو. جوناس كوبيل وبيتر ج. كامبل من جامعة كامبريدج ومعهد ويلكوم ترست سانجر.

تم تمويل الدراسة جزئياً من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R35GM122476، R01 ES030993-01A1، R01ES032547-01، U01CA290479-01، R01CA269919-01، R56 NS080939 وR01 CA258248).

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily