قام فريق بقيادة مين تشانغ وداباو تشانغ في جامعة كاليفورنيا، بكلية جو سي وين للسكان والصحة العامة في إيرفين، بتطوير الخرائط الأكثر شمولاً حتى الآن لكيفية تأثير الجينات بشكل مباشر على بعضها البعض في خلايا الدماغ المتضررة من مرض الزهايمر. تتجاوز هذه الخرائط تحديد الروابط الجينية. وهي تكشف عن الجينات التي تتحكم بشكل فعال في الجينات الأخرى عبر أنواع مختلفة من الخلايا في الدماغ.
ولتحقيق ذلك، أنشأ الباحثون منصة للتعلم الآلي تسمى SIGNET. على عكس الأدوات التقليدية التي تكتشف فقط الجينات التي تبدو وكأنها تتحرك معًا، تم تصميم SIGNET للكشف عن العلاقات الحقيقية بين السبب والنتيجة. وباستخدام هذا النهج، حدد الفريق مسارات بيولوجية مهمة قد تساهم في فقدان الذاكرة والانهيار التدريجي لأنسجة المخ.
ونشرت النتائج في مرض الزهايمر والخرف: مجلة جمعية الزهايمر. تسلط الدراسة الضوء أيضًا على الجينات التي تم تحديدها حديثًا والتي يمكن أن تصبح أهدافًا واعدة للعلاجات المستقبلية. وجاء دعم التمويل جزئيًا من المعهد الوطني للشيخوخة والمعهد الوطني للسرطان.
لماذا يهم فهم التحكم الجيني في مرض الزهايمر
مرض الزهايمر هو السبب الرئيسي للخرف ومن المتوقع أن يؤثر على ما يقرب من 14 مليون أمريكي بحلول عام 2060. وعلى الرغم من أن العلماء ربطوا عدة جينات بالمرض، بما في ذلك APOE وAPP، إلا أنهم ما زالوا لا يفهمون تمامًا كيف تتداخل هذه الجينات مع وظائف المخ الطبيعية.
وقال مين تشانغ، المؤلف المشارك وأستاذ علم الأوبئة والإحصاء الحيوي: “تلعب الأنواع المختلفة من خلايا الدماغ أدوارًا مميزة في مرض الزهايمر، لكن كيفية تفاعلها على المستوى الجزيئي ظلت غير واضحة”. “يوفر عملنا خرائط خاصة بنوع الخلية لتنظيم الجينات في دماغ مريض الزهايمر، مما يحول المجال من مراقبة الارتباطات إلى الكشف عن الآليات السببية التي تدفع تطور المرض بشكل فعال.”
كيف يكشف SIGNET عن السبب والنتيجة بين الجينات
لبناء هذه الخرائط التفصيلية، قام الفريق بتحليل البيانات الجزيئية لخلية واحدة من عينات الدماغ التي تبرع بها 272 مشاركًا مسجلين في دراسات الشيخوخة طويلة المدى المعروفة باسم دراسة الأوامر الدينية ومشروع الذاكرة السريعة والشيخوخة. تم تصميم SIGNET كنظام حوسبة عالي الأداء وقابل للتطوير يجمع بين تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) لخلية واحدة وبيانات تسلسل الجينوم الكامل. سمح هذا التكامل للباحثين باكتشاف علاقات السبب والنتيجة بين الجينات عبر الجينوم بأكمله.
وباستخدام هذه الطريقة، قاموا ببناء شبكات تنظيمية جينية سببية لستة أنواع رئيسية من خلايا الدماغ. وقد أتاح هذا تحديد الجينات التي من المحتمل أن توجه نشاط الجينات الأخرى، وهو أمر لا يمكن للطرق التقليدية القائمة على الارتباط تحقيقه بشكل موثوق.
اقرأ أيضًا...
وقال داباو تشانغ، المؤلف المشارك وأستاذ علم الأوبئة والإحصاء الحيوي: “معظم أدوات رسم الخرائط الجينية يمكن أن تظهر الجينات التي تتحرك معًا، لكنها لا تستطيع تحديد الجينات التي تقود التغييرات فعليًا”. “تقوم بعض الطرق أيضًا بافتراضات غير واقعية، مثل تجاهل حلقات التغذية الراجعة بين الجينات. ويستفيد نهجنا من المعلومات المشفرة في الحمض النووي لتمكين تحديد العلاقات الحقيقية بين السبب والنتيجة بين الجينات في الدماغ.”
إعادة الأسلاك الجينية الرئيسية في الخلايا العصبية المثيرة
وجد الباحثون أن الاضطرابات الجينية الأكثر أهمية تحدث في الخلايا العصبية المثيرة – الخلايا العصبية التي ترسل إشارات تنشيطية – حيث كشف ما يقرب من 6000 تفاعل بين السبب والنتيجة عن تجديد أسلاك وراثية واسعة النطاق مع تقدم مرض الزهايمر.
وحدد الفريق أيضًا مئات من “الجينات المحورية” التي تعمل كمنظمين مركزيين، وتؤثر على العديد من الجينات الأخرى ومن المحتمل أن تلعب دورًا مهمًا في التغيرات الضارة في الدماغ. يمكن أن تصبح هذه الجينات المحورية أهدافًا قيمة للتشخيص المبكر والعلاجات المستقبلية. وكشفت الدراسة كذلك عن أدوار تنظيمية جديدة للجينات المعروفة مثل APP، والذي تبين أنه يتحكم بقوة في الجينات الأخرى في الخلايا العصبية المثبطة.
ولتعزيز استنتاجاتهم، قام الباحثون بالتحقق من صحة النتائج التي توصلوا إليها باستخدام مجموعة مستقلة من عينات الدماغ البشري. يزيد هذا التأكيد الإضافي من الثقة في أن العلاقات الجينية المرصودة تعكس آليات بيولوجية حقيقية مرتبطة بمرض الزهايمر.
بالإضافة إلى مرض الزهايمر، يمكن أيضًا تطبيق SIGNET على دراسة الأمراض المعقدة الأخرى، بما في ذلك السرطان واضطرابات المناعة الذاتية وحالات الصحة العقلية.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
