كشف العلماء أخيراً عن كيفية عمل عقار الزهايمر هذا

Lecanemab، الذي يتم تسويقه باسم Leqembi، هو علاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمرض الزهايمر الذي يستهدف ويزيل لويحات الأميلويد الضارة مع إبطاء التدهور المعرفي. لقد اكتشف علماء من VIB و KU Leuven الآن بالضبط كيف يعمل. ويظهر بحثهم أن جزءًا معينًا من الجسم المضاد، المعروف باسم “جزء Fc”، ضروري لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة – الخلايا المناعية للدماغ – والتي تبدأ بعد ذلك في إزالة هذه الرواسب السامة. تقدم هذه الدراسة أول تفسير واضح لكيفية عمل هذا النوع من العلاج، وحل الأسئلة القديمة وتقديم التوجيه لتطوير علاجات أكثر أمانًا وفعالية لمرض الزهايمر. ونشرت النتائج في مجلة Nature Neuroscience.

“دراستنا هي الأولى التي توضح بوضوح كيف يعمل هذا العلاج بالأجسام المضادة للأميلويد في مرض الزهايمر. لقد أظهرنا أن فعالية العلاج تعتمد على جزء Fc من الجسم المضاد، الذي ينشط الخلايا الدبقية الصغيرة لإزالة لويحات الأميلويد بشكل فعال”، كما تقول الدكتورة جوليا ألبرتيني، المؤلفة الأولى المشاركة في الدراسة. “يعمل جزء Fc كمرساة تلتصق بها الخلايا الدبقية الصغيرة عندما تكون بالقرب من اللويحات، ونتيجة لذلك تتم إعادة برمجة هذه الخلايا لإزالة اللويحات بكفاءة أكبر.”

مرض الزهايمر ودور الخلايا الدبقية الصغيرة

ويعيش أكثر من 55 مليون شخص في جميع أنحاء العالم مع مرض الزهايمر، الذي ينجم عن تراكم لويحات الأميلويد في الدماغ. تؤدي مجموعات البروتين السامة هذه إلى إتلاف الخلايا العصبية وتؤدي في النهاية إلى الخرف. على الرغم من أن الخلايا الدبقية الصغيرة تتجمع بشكل طبيعي حول هذه اللويحات، إلا أنها عادةً ما تكون غير قادرة على إزالتها بشكل فعال. واستجابة لذلك، قام الباحثون بتطوير علاجات تهدف إلى استعادة هذه الوظيفة المناعية الأساسية.

العلاج بالأجسام المضادة وجزء Fc

Lecanemab هو أحد العلاجات المصممة لاستهداف لويحات أميلويد بيتا وإبطاء تطور المرض، وقد حصل بالفعل على موافقة إدارة الغذاء والدواء. ومع ذلك، فقد حدت الآثار الجانبية من فائدته الإجمالية، وحتى الآن، ظل أسلوب عمله الدقيق غير واضح.

تتكون الأجسام المضادة من جزأين رئيسيين. يرتبط جزء واحد بهدف محدد مثل لويحات الأميلويد، بينما الجزء الآخر، جزء Fc، يشير إلى الجهاز المناعي. أشارت أبحاث سابقة إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا في إزالة اللويحات، لكن الدليل المباشر الذي يربط نشاطها بفعالية الليكانيماب كان مفقودًا. اقترح بعض العلماء أيضًا أن إزالة البلاك يمكن أن تتم دون تدخل جزء Fc. وقد أثبت الفريق بقيادة البروفيسور بارت دي ستروبر أن هذا الجزء ضروري، حيث أن الخلايا الدبقية الصغيرة استجابت فقط عندما كانت سليمة وفعالة.

وللتحقق من ذلك، استخدم الباحثون نموذجًا مصممًا خصيصًا لفأر مصاب بمرض الزهايمر يتضمن خلايا دبقية بشرية. وقد سمح لهم ذلك بمراقبة كيفية تفاعل الليكانيماب مع الخلايا المناعية البشرية عن كثب وتعزيز إزالة البلاك. عندما تمت إزالة جزء Fc، لم يعد للجسم المضاد أي تأثير.

تضيف ماغدالينا زيلونكا، المؤلفة الأولى المشاركة: “إن حقيقة أننا استخدمنا الخلايا الدبقية البشرية ضمن نموذج تجريبي متحكم فيه كانت نقطة قوة رئيسية في دراستنا. وهذا سمح لنا باختبار الأجسام المضادة نفسها المستخدمة في المرضى ومراقبة الاستجابات الخاصة بالإنسان بدقة غير مسبوقة”.

داخل عملية إزالة البلاك في الدماغ

ثم قام الفريق بفحص كيفية قيام الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بإزالة لويحات الأميلويد في هذا النموذج الهجين. وحددوا العمليات الخلوية الرئيسية المشاركة في عملية التنظيف هذه، بما في ذلك البلعمة والنشاط الليزوزومي. لم يتم تشغيل هذه العمليات إلا عند وجود جزء Fc. وبدونها، ظلت الخلايا الدبقية الصغيرة غير نشطة.

وباستخدام تقنيات متقدمة مثل الخلايا المفردة والنسخ المكاني، حدد الباحثون أيضًا نمطًا محددًا لنشاط الجينات في الخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بالإزالة الفعالة للبلاك. تضمن هذا النمط تعبيرًا قويًا عن الجين SPP1 وتم اكتشافه باستخدام NOVA-ST، وهي طريقة طورها مختبر Stein Aerts (VIB-KU Leuven).

نحو علاجات أكثر أمانًا وفعالية لمرض الزهايمر

ومن خلال تحديد برنامج الخلايا الدبقية الدقيقة المسؤول عن إزالة اللويحات، تشير النتائج إلى استراتيجيات جديدة لعلاج مرض الزهايمر. قد تكون العلاجات المستقبلية قادرة على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة مباشرة، دون الاعتماد على الأجسام المضادة.

ويخلص البروفيسور بارت دي ستروبر إلى أن “هذا يفتح الأبواب أمام علاجات مستقبلية قد تنشط الخلايا الدبقية الصغيرة دون الحاجة إلى أجسام مضادة. إن فهم أهمية جزء Fc يساعد في توجيه تصميم الجيل التالي من أدوية مرض الزهايمر”.

تم دعم البحث الذي تم إجراؤه في مركز VIB-KU Leuven لأبحاث الدماغ والأمراض من قبل مجلس البحوث الأوروبي (ERC)، وجمعية الزهايمر بالولايات المتحدة الأمريكية، ومؤسسة فلاندرز للأبحاث (FWO)، ومؤسسة الملكة إليزابيث الطبية لعلوم الأعصاب، ومؤسسة Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE)، وKU Leuven، وVIB، ومعهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة بكلية لندن الجامعية.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily