اكتشف العلماء طريقة غير متوقعة لجعل خلايا سرطان البنكرياس تدمر نفسها بنفسها

دراسة نشرت في Oncotarget يسلط الضوء على نهج جديد واعد لمكافحة سرطان البنكرياس. الورقة التي تحمل عنوان “التأثيرات المضادة للسرطان لـ PCAIs في خلايا سرطان البنكرياس تتضمن فرط تنشيط مسارات MAPK وPI3K/AKT”، قادها المؤلف الأول كويكو أوفوسو أسانتي والمؤلف المقابل نازاريوس إس لامانجو من كلية الصيدلة والعلوم الصيدلانية بجامعة فلوريدا إيه آند إم، معهد الصحة العامة في تالاهاسي، فلوريدا.

يعد سرطان البنكرياس القنوي الغدي أحد أكثر أنواع السرطان فتكا. أحد الأسباب الرئيسية هو الانتشار الكبير لطفرات KRAS، التي تساعد الأورام على النمو وغالبًا ما تجعل علاجها صعبًا. على الرغم من أن العلماء قد طوروا مؤخرًا علاجات تستهدف بعض طفرات KRAS، إلا أن العديد من المرضى ما زالوا يفتقرون إلى خيارات العلاج الفعالة. ونتيجة لذلك، يواصل الباحثون البحث عن علاجات يمكن أن تعمل عبر مجموعة واسعة من السرطانات التي يحركها KRAS.

في الدراسة الجديدة، قام الباحثون بفحص مجموعة من المركبات التجريبية تسمى مثبطات أميد السيستينيل متعدد الأيزوبرينيل (PCAIs). تم إنشاء هذه المركبات في الأصل للتداخل مع إشارات KRAS غير الطبيعية. وباستخدام خلايا سرطان البنكرياس التي تحمل طفرات KRAS، درس الفريق كيفية تأثير PCAIs على بقاء الخلايا السرطانية، وحركتها، وغزوها، ومسارات الإشارات المشاركة في تطور الورم.

مركب تجريبي يبطئ حركة الخلايا السرطانية

أظهر اثنان من PCAIs التي تم اختبارها تأثيرات قوية مضادة للسرطان بشكل خاص. ثم ركز الباحثون على مركب رائد يعرف باسم NSL-YHJ-2-27.

قلل المركب بشكل كبير من قدرة خلايا سرطان البنكرياس على البقاء وقيد بشدة قدرتها على الهجرة. بتركيز 1 ميكرومتر فقط، منع NSL-YHJ-2-27 أكثر من 90% من هجرة الخلايا السرطانية. تشير هذه النتيجة إلى أن المركب يمكن أن يساعد في تقليل انتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم.

ووجد الباحثون أيضًا أن PCAIs تتداخل مع العديد من العمليات البيولوجية التي تعتمد عليها الخلايا السرطانية للبقاء على قيد الحياة. أدى العلاج إلى خفض مستويات بروتينات G المونومرية المهمة المشاركة في حركة الخلايا وغزوها. كما أنه غيّر نشاط الجينات المرتبطة بتطور الورم وتسبب في اضطرابات كبيرة في الهيكل الخلوي للأكتين. ونتيجة لذلك، أصبحت الخلايا السرطانية مستديرة وفقدت الكثير من قدرتها على الحركة.

فرط تنشيط مسارات إشارات السرطان

تضمنت إحدى النتائج الأكثر إثارة للدهشة في الدراسة مسارين رئيسيين للإشارة يرتبطان عادةً بنمو السرطان: MAPK وPI3K/AKT.

وبدلاً من إغلاق هذه المسارات، تسببت مثبطات PCAI في فرط نشاطها بدرجة كبيرة. في حين أن هذه المسارات تدعم عادة نمو الورم، إلا أن التنشيط المفرط يمكن أن يزعزع استقرار الوظائف الخلوية الطبيعية ويؤدي في النهاية إلى موت الخلايا.

الأدلة من الدراسة دعمت هذا التفسير. أنتجت الخلايا المعالجة بـ PCAIs مستويات أعلى من أنواع الأكسجين التفاعلية، وإنزيمات الكاسبيز المنشّطة، ومستويات متزايدة من البروتين المؤيد للاستماتة BAX، وخضعت لموت الخلايا المبرمج على نطاق واسع، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج.

التغييرات في نشاط الجينات ونماذج الورم

أجرى الباحثون أيضًا تحليلات نصية لفحص التغيرات في نشاط الجينات بعد العلاج. لقد وجدوا تحولات واسعة النطاق في التعبير الجيني. أصبحت العديد من الجينات المعروفة بوظائف تثبيط الورم أكثر نشاطًا، في حين أصبحت الجينات المرتبطة بتطور السرطان وانتشاره أقل نشاطًا.

تم إجراء اختبارات إضافية باستخدام نماذج كروية للورم ثلاثية الأبعاد، والتي تشبه الأورام الحقيقية بشكل أكبر من مزارع الخلايا القياسية. في هذه النماذج، تسبب علاج PCAI في تفكك الأجسام الشبه الكروية الورمية، وتقليل قدرتها على غزو المصفوفات الشبيهة بالأنسجة المحيطة، وزيادة عدد الخلايا المبرمج. تشير هذه النتائج إلى أن المركبات تظل فعالة في بيئات الورم الأكثر واقعية.

“إحدى فئات هذه العوامل الواعدة هي PCAIs التي تم تصميمها لاستهداف بروتينات G المسببة للسرطان بطريقة مختلفة عن الأدوية التي تستهدف KRASG12C.”

الفوائد المحتملة لطفرات KRAS المتعددة

وفقًا للباحثين، فإن أحد أهم جوانب النتائج هو أن PCAIs تبدو قادرة على استهداف الخلايا السرطانية المدفوعة بعدة طفرات KRAS مختلفة بدلاً من التركيز على شكل متحور واحد. يمكن أن يساعد هذا النشاط الأوسع في معالجة بعض القيود المفروضة على العلاجات الحالية التي تستهدف KRAS.

بشكل عام، أظهرت الدراسة أن PCAIs يمكن أن تنتج تأثيرات قوية مضادة للسرطان في خلايا سرطان البنكرياس عن طريق تعطيل شبكات الإشارات الحرجة، وزيادة الإجهاد التأكسدي، وتنشيط موت الخلايا المبرمج. تدعم النتائج إجراء المزيد من الأبحاث حول PCAIs كعلاجات محتملة لسرطان البنكرياس وأنواع السرطان الأخرى التي تسببها طفرات KRAS.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily