حدد الباحثون في جامعة يوتا إنزيمًا يسمى PapB يمكنه إعادة تشكيل الببتيدات العلاجية، وهي فئة من الأدوية الشبيهة بالبروتين، عن طريق ربط أطرافها معًا في حلقات ضيقة. هذه العملية، المعروفة باسم التدوير الكلي، تخلق هياكل مدمجة يمكنها تحسين أداء هذه الأدوية في الجسم.
يمكن أن يكون هذا الاكتشاف مفيدًا بشكل خاص لتعزيز أدوية GLP-1 مثل semaglutide، العنصر النشط في Ozempic وWegovy، والتي تستخدم على نطاق واسع لعلاج مرض السكري والسمنة. ومن خلال تحويل هذه الأدوية إلى أشكال حلقية، قد يتمكن العلماء من جعلها أكثر متانة وفعالية.
لماذا الببتيدات الحلقية مهمة لأداء الدواء
تقدم الببتيدات ذات الشكل الدائري العديد من المزايا مقارنة بنظيراتها ذات السلسلة المفتوحة. وفقًا للمؤلف المشارك كارستن إيستمان، وهو باحث مشارك في قسم الكيمياء بالجامعة والرئيس التنفيذي والمؤسس المشارك لشركة Sethera Therapeutics، فإن هذه الهياكل أكثر استقرارًا، وتظل نشطة لفترة أطول، ويمكنها التفاعل بشكل أفضل مع أهدافها البيولوجية.
وقال إيستمان، الذي أكمل درجة الدكتوراه: “قد يكون من الصعب للغاية التعامل مع الببتيدات نفسها لأنها تحتوي على الكثير من المقابض الكيميائية التفاعلية. ولكن هذا ما يجعلها رائعة جدًا في علم الأحياء. يمكنك الحصول على نوع التفاعل الذي تريده في الجسم، ولكن من الصعب تعديله بطرق محددة للغاية”. في عام 2023 في مختبر أستاذ الكيمياء في ولاية يوتا فاهي بانداريان. “ما نعرضه في الدراسة هو طريقة إنزيمية – باستخدام آلة جزيئية صغيرة لتعديل الببتيدات أو تعديلها بشكل مفرط بطرق يتم التحكم فيها للغاية – مما يتيح ما نعتقد أنه سيكون علاجات الببتيد من الجيل التالي.”
شارك إيستمان وبانداريان في تأسيس سيثيرا العام الماضي لتحويل اكتشافاتهما إلى تطبيقات في العالم الحقيقي، بدعم من تمويل من المعاهد الوطنية للصحة. تم الاعتراف بعملهم مؤخرًا من قبل مكتب ترخيص التكنولوجيا بالجامعة، والذي أطلق عليهم لقب مؤسسي العام 2025 لتطوير منصة اكتشاف PolyMacrocyclic Peptide (pMCP).
بديل أبسط للطرق الكيميائية التقليدية
إن إغلاق سلاسل الببتيد في حلقات يتطلب تقليديًا تقنيات كيميائية معقدة ومكلفة، خاصة عند تجربتها في وقت متأخر من تطوير الأدوية. يوفر PapB نهجًا أنظف وأكثر كفاءة. يشكل الإنزيم رابطة دقيقة تربط نهايات الببتيد دون الحاجة إلى تسلسلات “قائدة” إضافية، والتي تكون مطلوبة عادةً للإنزيمات للتعرف على أهدافها.
وفي الدراسة التي نشرت في ACS Bio & Med Chem Au، استخدم الفريق PapB، وهو إنزيم “SAM جذري” (S-adenosyl-L-methionine)، لربط نهايات الببتيدات الشبيهة بـ GLP-1. يشكل الارتباط رابطة كبريتية كربونية تسمى ثيوإيثر. أكدت التجارب المعملية أن بروتين PapB نجح في إنشاء هذه الهياكل الحلقية، حتى عندما تضمنت الببتيدات وحدات بناء غير قياسية شائعة الاستخدام في أدوية الإنكريتين الحديثة.
يعمل الإنزيم المرن مع جزيئات الدواء المعقدة
وقال جيك بيديجو، المؤلف الرئيسي للورقة البحثية وطالب دراسات عليا في مختبر بانداريان: “لقد فوجئنا بمدى مرونة الإنزيم”. “لم تكن بحاجة إلى التسلسل الرئيسي المعتاد، وظلت تعمل حتى عندما قمنا باستبدال الأحماض الأمينية غير العادية. هذا المزيج من الدقة والقدرة على التكيف يجعل من PapB أداة عملية لهندسة الببتيد.”
وقد قدمت دراسات سابقة من نفس المختبر استراتيجية تشكيل الحلقات هذه، لكن أحدث الأبحاث تقدم دليلاً واضحًا على إمكاناتها العملية. اختبر الفريق بروتين PapB على ثلاثة ببتيدات مختلفة تشبه GLP-1، وفي كل حالة، قام الإنزيم بتحويل الجزيئات الخطية إلى إصدارات على شكل حلقة. تشير هذه النتائج إلى أن بروتين PapB يمكن أن يعمل كأداة مرنة للتوصيل والتشغيل لتعديل الببتيدات حتى في المراحل المتأخرة من تطوير الدواء.
اقرأ أيضًا...
إطالة عمر الدواء عن طريق تجنب الانهيار
وقال إيستمان: “تربط الدراسة الجديدة بين قدر كبير من الأبحاث بطريقة جديدة، مما يمكّن العلاج الموجود بالفعل في السوق من الحصول على نوع محدد من التعديل لم يتمكن أحد من تحقيقه، خاصة باستخدام الطريقة الأنزيمية”. ووجد الباحثون أيضًا أن هذا النهج يمكن أن يحسن استقرار الببتيد، مما قد يزيد من مدى جودة عمل هذه الأدوية.
أحد التحديات الرئيسية التي تواجه الأدوية المعتمدة على الببتيد هو أن الجسم يقوم بتفكيكها بسرعة. يمكن للبروتياز، وهي الإنزيمات التي تعيد تدوير البروتينات، أن تقطع الببتيدات بسرعة إلى أحماض أمينية فردية، مما يقلل من فعاليتها.
وقال إيستمان: “لديك هذه الببتيدات التي يمكن أن يكون لها استجابة بيولوجية كبيرة، ولكن إذا استمرت هذه الاستجابة البيولوجية لدقائق فقط، فجأة لن يكون لديك علاج جيد”. “باستخدام هذه الطريقة الأنزيمية لربط الأطراف، فإننا نخفي الببتيد بشكل أساسي عن بعض البروتياز الأكثر شيوعًا في الجسم – وهو ما يكسر الببتيدات. وهذا من شأنه أن يتيح نصف عمر أطول.”
إمكانات واسعة للجيل القادم من أدوية GLP-1
لا تتوافق الأساليب الكيميائية التقليدية دائمًا مع الأدوية الببتيدية الحساسة، والعديد من الإنزيمات التي كان يُعتقد سابقًا أنها مفيدة تتطلب تسلسلات إضافية لتعمل. من خلال إظهار أن بروتين PapB يعمل بدون هذه المتطلبات، أثبت الباحثون إمكانية تطبيقه عبر مجموعة واسعة من الأدوية الببتيدية.
يمكن لهذه المرونة أن تفتح الباب أمام علاجات جديدة أكثر استقرارًا وأكثر استهدافًا وأسهل في التصنيع.
وقال إيستمان: “إن العمود الفقري لـ GLP-1 لشركة الأدوية الكبرى ممتاز بالفعل”. “ما نضيفه هو خطوة إنزيمية نظيفة ومتأخرة يمكن أن تجعل تلك الجزيئات تعمل بشكل أكثر صعوبة. ومن خلال تثبيت حلقة صغيرة محددة جيدًا، يمكننا ضبط مدة بقاء الدواء، ومدى استقراره، وحتى كيفية إرسال الإشارات – كل ذلك مع البقاء متوافقًا مع الهياكل المعقدة المستخدمة بالفعل.”
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
