نجح العلماء أخيرًا في كشف سر الطبيعة لبناء أدوية أفضل للسرطان

اكتشف العلماء كيف تقوم البكتيريا بشكل طبيعي بتصنيع إصدارات متعددة من أدوية السرطان القوية، مما يحل اللغز الذي حيّر الباحثين لعقود من الزمن. يمكن أن يساعد هذا الاكتشاف في تسريع تطوير علاجات جديدة للسرطان الذي لا يزال من الصعب علاجه.

لسنوات، كان العلماء يأملون في تسخير الإنزيمات البكتيرية لإنشاء متغيرات دوائية جديدة من خلال عملية تعرف باسم التخليق الحيوي التوافقي. ومع ذلك، كان التقدم محدودًا لأن الباحثين لم يفهموا تمامًا كيفية تنسيق الإنزيمات لعملها.

نشرت في اتصالات الطبيعةتكشف الدراسة الجديدة كيف تتواصل الإنزيمات البكتيرية مع بعضها البعض لتجميع عائلة من المركبات المضادة للسرطان ذات الصلة الوثيقة. تشمل هذه العائلة دواء روميدبسين (إستوداكس)، وهو علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج بعض أنواع سرطان الدم. ومن خلال الكشف عن نظام “المزج والمطابقة” الطبيعي هذا وإعادة إنتاج مبادئه الأساسية في المختبر، وضع الباحثون استراتيجية جديدة لتصميم علاجات السرطان المستقبلية.

وقال المؤلف الأول الدكتور مونرو باسمور، زميل باحث في قسم الكيمياء بجامعة وارويك: “على مدى عقود، عرفنا أن البكتيريا يمكن أن تنتج بشكل طبيعي إصدارات متعددة من الأدوية القوية المضادة للسرطان، ولكن لم تكن لدينا أي فكرة عن كيفية تحقيق ذلك”. “أخيرًا، فكك هذا العمل هذا الرمز. لقد حددنا كيفية تواصل الإنزيمات المختلفة وتعاونها لإنتاج هذه المتغيرات الدوائية، وهو الأمر الذي استعصى على الباحثين لأن النظام اقتصادي للغاية. إنه التقدم الذي كنا بحاجة إليه لهندسة هذه الأدوية بأنفسنا.”

تكشف الموصلات الجزيئية الصغيرة عن استراتيجية صنع الأدوية في الطبيعة

اكتشف الباحثون أن المناطق الجزيئية الصغيرة المعروفة باسم “نطاقات الإرساء” تعمل كموصلات بين آلية بناء الدواء الأساسية والإنزيمات المسؤولة عن إضافة مكونات مختلفة. تشترك مجالات الإرساء هذه في نقطة اتصال محفوظة تسمح لها بالتفاعل مع شركاء إنزيمات متعددين.

يشرح هذا التصميم المرن كيف يمكن للبكتيريا إنشاء مجموعة متنوعة من جزيئات الأدوية ذات الصلة مع الحفاظ على الدقة اللازمة للمركبات لتبقى فعالة.

كما تلقي الدراسة الضوء على كيفية تطور هذه الأنظمة الطبيعية لإنتاج الأدوية. ووفقا للباحثين، فإن المركب الذي تم تحديده حديثا على الأرجح قد تطور من مسار ذي صلة لإنتاج الأدوية من خلال ازدواج الجينات وإعادة التركيب مع مرور الوقت.

يخلص البروفيسور جريج تشاليس، أستاذ الكيمياء المستدامة في تحالف موناش وارويك، جامعة وارويك وجامعة موناش: “يعطينا هذا البحث مخططًا للقيام بما تفعله الطبيعة، ولكن بشكل أفضل وأسرع. من خلال المنطق التطوري للطبيعة، يمكننا الآن تصميم مسارات اصطناعية تولد مرشحين جدد للأدوية المضادة للسرطان بخصائص محسنة للاستخدام السريري، مثل الفعالية الفائقة والانتقائية المحسنة والآثار الجانبية الأقل. هدفنا المباشر هو بناء مكتبة موسعة من المرشحين لمختلف أنواع السرطان. حيث هناك حاجة ماسة إلى علاجات جديدة، وهذا الاكتشاف ينقلنا من فهم كيفية عمل الأنظمة إلى بناء أنظمة جديدة.”

كيف يمكن لهذا الاكتشاف تحسين تطوير أدوية السرطان

يركز العمل على فئة من الأدوية المضادة للسرطان تعرف باسم مثبطات HDAC. تمنع هذه الأدوية إنزيمات هيستون دياسيتيلاز، وهي إنزيمات تساعد على تنظيم الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقافها داخل الخلايا. روميدبسين (إستوداكس) هو مثبط HDAC معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ويستخدم لعلاج الأورام اللمفاوية التائية في الخلايا.

كان المركب الكيميائي المرتبط به والذي يسمى FR-901375 معروفًا منذ عقود، لكن العلماء لم يحددوا أبدًا المسار البيولوجي الذي تستخدمه البكتيريا لإنتاجه. هذه الدراسة تملأ أخيرًا تلك القطعة المفقودة.

مثل مثبطات HDAC الأخرى في عائلتها، ينتمي FR-901375 إلى مجموعة من الجزيئات الحلقية المعقدة التي تسمى ديبسيبيبتيدات. يتم تجميع هذه المركبات من وحدات بناء الأحماض الأمينية جنبًا إلى جنب مع المركب الدوائي لحمض الهيدروكسي المحفوظ، وكلها متصلة من خلال مزيج من روابط الببتيد والإستر.

داخل البكتيريا، يتم بناء هذه الجزيئات بواسطة مجمعات بروتينية ضخمة تسمى هجينة PKS-NRPS، والتي تجمع بين أنشطة سينسيز متعدد الكيتيد (PKS) وسينسيتاز الببتيد غير الريبوسومي (NRPS). يُظهر البحث الجديد أن مفتاح عملية التجميع هذه هو مجالات الإرساء، التي تعمل مثل الموصلات الجزيئية التي تسمح لجزء من خط الإنتاج بالتعرف على المنتج وتمريره إلى الجزء التالي. هذه الآلية هي التي تمكن التخليق الحيوي التوافقي وتسمح للبكتيريا بتوليد متغيرات دوائية متعددة بشكل طبيعي.

كيف حل الباحثون اللغز

وللكشف عن كيفية عمل هذا النظام، جمع الفريق بين البيولوجيا الهيكلية والكيمياء الحيوية وعلم الوراثة والنمذجة الحاسوبية.

وشملت أعمالهم:

• عمليات البحث المعلوماتية الحيوية لقواعد البيانات العامة التي حددت مجموعة الجينات الاصطناعية الحيوية FR-901375 في الزائفة الكلورورافيس subsp. الحوت، مع تأكيد النتائج من خلال تحليل قياس الطيف الكتلي للأيضات المستخرجة.
• في تجارب إعادة البناء في المختبر باستخدام مجالات البروتين المنقى التي أظهرت تفاعلات إنزيم-إنزيم منتجة، تم التحقق منها باستخدام قياس الطيف الكتلي للبروتين السليم.
• النمذجة الحسابية AlphaFold للتنبؤ بالهياكل المعقدة للبروتين، متبوعة بقياس الطيف الكتلي لبصمة الكاربين لرسم خريطة تجريبية لمواقع التفاعل.
• تجارب الطفرات الموجهة نحو الموقع والتي أكدت أهمية بقايا الارتباط المتوقعة.
• تُظهر دراسات حذف الجينات في السلالات البكتيرية أن مجالات الالتحام ضرورية لكي يعمل النظام في الجسم الحي.
• تحليل مقارن لمجموعات الجينات الاصطناعية الحيوية من العديد من البكتيريا المنتجة لمثبطات HDAC، مما يكشف عن الميزات المحفوظة تطوريًا والمشتركة عبر أنظمة صنع الأدوية الطبيعية هذه.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily