كريسبر يجعل سرطان البروستاتا عرضة للعلاج المناعي

من الصعب علاج سرطان البروستاتا بالعلاج المناعي، وهو نوع من علاج السرطان يساعد الجهاز المناعي على تحديد الأورام وتدميرها. الآن، طور الباحثون تقنية تجريبية لاستهداف الحمض النووي الريبوزي (RNA) قد تجعل أورام البروستاتا أكثر عرضة للهجوم المناعي.

تعتبر معظم أورام البروستاتا “مناعية للبرد” لأنها تجتذب عددًا قليلاً جدًا من الخلايا التائية (نوع من الخلايا المناعية). وبدون دخول ما يكفي من الخلايا التائية إلى الورم، فإن فرصة العلاج المناعي تكون ضئيلة في العمل. وفي الدراسات المختبرية، استخدم العلماء أداة تعتمد على تقنية كريسبر لتغيير الحمض النووي الريبوزي (RNA) داخل خلايا سرطان البروستاتا، مما يجعل الأورام أكثر وضوحًا وجاذبية للخلايا المناعية المقاومة للسرطان.

النتائج التي نشرت في طبيعة الهندسة الطبية الحيويةوأظهر أن التكنولوجيا حسنت استجابة أورام البروستاتا للعلاج بنقاط التفتيش المناعية في الفئران. ودخلت المزيد من الخلايا المناعية إلى الأورام، حيث هاجمت الخلايا السرطانية ودمرتها.

قال إريك جيه فاجنر، دكتوراه، والمؤلف المشارك للدراسة من جامعة روتشستر للطب: “إن العلاج المناعي هو طريقة مختلفة تمامًا لعلاج السرطان، وطريقة رائعة لأنك لا تحتاج إلى إعطاء المرضى أدوية رهيبة تقتل السرطان ولكنها تضر الخلايا السليمة في هذه العملية”. “المشكلة هي أن بعض أنواع السرطان تستجيب بشكل جيد للعلاج المناعي، لكن البعض الآخر يطور مقاومة أو لا يستجيب على الإطلاق. أداتنا تعمل على تقوية قدرة الجهاز المناعي على القضاء على السرطان ويمكن استخدامها بالتزامن مع العلاجات المناعية الموجودة في البروستاتا وربما أنواع أخرى من الأورام المناعية الباردة.”

لماذا يقاوم سرطان البروستاتا العلاج المناعي؟

نشأ هذا العمل من اكتشاف قام به فريق فاغنر قبل 12 عامًا. أثناء دراسة الورم الأرومي الدبقي (سرطان الدماغ)، وجد الباحثون أن العديد من mRNAs (RNAs الرسول) في الخلايا السرطانية كانت أقصر من المعتاد. وأظهرت دراسات لاحقة أجرتها مجموعة فاغنر وعلماء آخرون أن هذا التقصير يحدث في العديد من أنواع السرطان وقد يساعد الأورام على التكيف والبقاء على قيد الحياة والإفلات من العلاج.

يحمل mRNA التعليمات الجينية من الحمض النووي إلى آلية صنع البروتين في الخلية، والتي تحول المعلومات إلى بروتينات يحتاجها الجسم ليقوم بوظائفه. تميل mRNAs المختصرة إلى أن تكون أكثر استقرارًا. مثل الحيوانات التي تجعل نفسها أصغر حجمًا من أجل الحماية (مثل القنافذ والبانغولين)، فإن mRNAs المضغوطة لها مساحة سطحية أقل تعرضًا وأقل عرضة “للأكل” بواسطة الإنزيمات داخل الخلية.

من الصعب أيضًا على الخلايا تنظيم الرنا المرسال القصير. ولأنها تظل نشطة لفترات أطول، يمكنها الاستمرار في إنتاج كميات كبيرة من البروتين وقد تنشر تأثيراتها دون ضوابط خلوية طبيعية.

تدمير الخلايا السرطانية ذات الإشارة المناعية

أحد الأسباب التي تجعل الورم يصبح باردًا مناعيًا هو فقدان مركب MHC-1. يعمل هذا المركب كإشارة جزيئية تساعد الخلايا التائية على التعرف على الخلايا السرطانية. وبدون ذلك، يصبح من الصعب على الجهاز المناعي التعرف على الخلايا الخبيثة وقتلها.

وكشف الباحثون عن سلسلة من الأحداث التي تساعد في تفسير كيفية إيقاف سرطان البروستاتا لهذه الإشارة:

• يوجد بروتين محدد (SPSB1) يدمر مركب MHC-1.
• في سرطان البروستاتا، يتم تقصير الحمض النووي الريبي (mRNA) الذي يحمل تعليمات إنشاء هذا البروتين. ونتيجة لذلك، فإنه ينتج المزيد من البروتين.
• المزيد من بروتين SPSB1 يعني كمية أقل من مركب MHC-1.
• انخفاض مركب MHC-1 يجعل العلاج المناعي غير مجدي، لأنه لا يوجد مغناطيس لجذب الخلايا التائية إلى الورم.

كريسبر يستعيد المغناطيس المناعي للورم

ابتكر فريق البحث التعاوني، بقيادة علماء من كلية الطب بجامعة ديوك، علاجًا هو الأول من نوعه مصممًا لاستعادة الطول الطبيعي للرنا المرسال الذي ينتج SPSB1. وباستخدام نظام CRISPR Cas13 المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA)، أجبر الباحثون الرنا المرسال SPSB1 المختصر على إعادة إطالة طوله.

غالبًا ما تعمل أدوات كريسبر عن طريق قطع الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي (RNA). ومع ذلك، في هذه الحالة، تم تصميم النظام ليرتبط بقسم معين من الرنا المرسال بدلاً من قطعه. ومن خلال الارتباط بهذا الموقع، منعت الأداة الخلايا السرطانية من الوصول إلى نهاية الجزيء أو ذيله وتقصيره.

إن الحفاظ على mRNA في طوله الطبيعي الأطول يقلل من كمية بروتين SPSB1 الذي تنتجه الخلايا السرطانية. سمح هذا لمجمع MHC-1 بالعودة.

وبمجرد استعادة مركب MHC-1، أصبح العلاج بنقاط التفتيش المناعية أكثر فعالية ضد أورام البروستاتا. أجرى الباحثون أيضًا تحليلًا تفصيليًا للنتائج، ولم يجدوا أي آثار خارجة عن الهدف يمكن اكتشافها من علاج كريسبر التجريبي.

وقال فاغنر، أستاذ الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية والمدير المشارك لمركز بيولوجيا الحمض النووي الريبوزي: “لم يقم أحد بهذا من قبل. إنه نموذج ما قبل السريري ممتاز يظهر أنه يمكن إجبار الرنا المرسال على إعادة التطويل، وعندما يحدث ذلك، تكون هناك فائدة علاجية”. “السرطان ذكي للغاية في التطور، لكنه ليس ساحرًا. إذا تمكنا من ضربه بالعلاج المناعي ودواء تآزري آخر يعزز الاستجابة المناعية، فمن المحتمل أن نتمكن من علاجه. لن يكون قادرًا على التطور بسرعة كافية.”

اختبار التكنولوجيا في الأورام الباردة الأخرى

ويخطط فاغنر، وهو أيضًا عضو في برنامج أبحاث علم الوراثة وعلم الوراثة والتمثيل الغذائي التابع لمعهد ويلموت للسرطان، لدراسة ما إذا كان هذا النهج يمكن أن ينجح في سرطانات البرد المناعية الأخرى.

تلقى فريقه مؤخرًا تمويلًا تجريبيًا من مركز ويلموت وروزويل بارك الشامل للسرطان لاختبار التكنولوجيا في سرطان البنكرياس، وهو نوع آخر من الأورام الذي غالبًا ما يستجيب بشكل سيئ للعلاج المناعي.

تم تمويل البحث من قبل المعهد الوطني للسرطان في المعاهد الوطنية للصحة.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily