يوفر الاكتشاف الجديد أملاً حقيقياً في علاج الأمراض الوراثية النادرة

رنح فريدريك (FA) هو حالة وراثية غير شائعة ولكنها خطيرة للغاية. تظهر الأعراض عادةً في مرحلة الطفولة أو مرحلة المراهقة المبكرة، وغالبًا ما تتراوح أعمارهم بين 5 و15 عامًا، ويعيش العديد من الأفراد المصابين فقط في الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر. لا يوجد حاليًا علاج معتمد على نطاق واسع لإبطاء المرض نفسه أو تغييره، وقد لا تكون العلاجات المتاحة مناسبة للجميع. يقوم علماء من Mass General Brigham ومعهد Broad باستكشاف أساليب علاجية جديدة وحددوا معدلاً وراثيًا يمكن أن يشير إلى استراتيجية علاجية مستقبلية. تظهر نتائجهم في طبيعة.

للتحقيق في سبب تطور مرض FA وكيفية علاجه، يعتمد الباحثون على كائنات نموذجية صغيرة ولكنها قوية. وينجم المرض عن فقدان الفراتاكسين، وهو بروتين الميتوكوندريا اللازم لإنتاج مجموعات كبريت الحديد، التي تساعد الخلايا على القيام بالمهام الأساسية المتعلقة بالطاقة. أظهر العمل السابق لمختبر موثا أن تعريض الخلايا البشرية والديدان والفئران لنسبة منخفضة من الأكسجين (نقص الأكسجة) يمكن أن يعوض جزئيًا آثار الفراتاكسين المفقود.

“في هذه الورقة، بدلاً من محاولة متابعة نقص الأكسجة لإبطاء أو تأجيل المرض كعلاج، استخدمناها ببساطة كخدعة. استخدمناها كأداة مختبرية لاكتشاف المثبطات الجينية”، قال المؤلف الرئيسي والمؤلف المشارك جوشوا ميزل، زميل ما بعد الدكتوراه السابق في مستشفى ماساتشوستس العام (MGH)، وهو جزء من ماس جنرال بريجهام. وأضاف مايزل، وهو الآن أستاذ مساعد في جامعة برانديز: “السبب وراء هذا الأمر المثير هو أن المثبط الذي حددناه، FDX2، أصبح الآن بروتينًا يمكن استهدافه باستخدام أدوية أكثر تقليدية”.

استخدام النماذج الدودية للكشف عن التفاعلات الجينية المخفية

قام الفريق، الذي ضم الحائز على جائزة نوبل غاري روفكون، بدراسة نوع صغير من الدودة المستديرة يسمى جيم ايليجانس لفهم كيف يمكن للخلايا أن تعمل بدون فراتاكسين. لقد صمموا ديدانًا تفتقر تمامًا إلى البروتين وأبقوها على قيد الحياة من خلال إنمائها في بيئات منخفضة الأكسجين. سمح ذلك للباحثين باختبار التغيرات الجينية واحدًا تلو الآخر والبحث عن ديدان نادرة يمكنها البقاء على قيد الحياة حتى عند زيادة مستويات الأكسجين (وهي حالة مميتة عادةً للديدان التي لا تحتوي على فراتاكسين).

من خلال تسلسل جينومات الديدان التي نجت من مستويات الأكسجين المرتفعة هذه، اكتشف الباحثون طفرات في جينين من الميتوكوندريا: FDX2 وNFS1. ثم قاموا بالتحقق من هذه النتائج من خلال الهندسة الوراثية المتقدمة، والتجارب البيوكيميائية، ودراسات المتابعة في خلايا الفئران والبشر لتقييم ما إذا كان التعويض نفسه قد يحدث في كائنات أكثر تعقيدًا.

فهم جديد لكيفية تعويض الخلايا عن فقدان الفراتاكسين

وأظهرت النتائج أن بعض الطفرات في FDX2 وNFS1 تسمح للخلايا بالتغلب على غياب الفراتاكسين عن طريق استعادة قدرتها على تكوين مجموعات كبريت الحديد. تعتبر هذه المجموعات ضرورية لإنتاج الطاقة الخلوية ودعم العديد من الوظائف الأيضية. واكتشف الفريق أيضًا أن المستويات المفرطة من FDX2 تتداخل مع هذه العملية، في حين أن تقليل FDX2، إما من خلال الطفرة أو عن طريق إزالة نسخة واحدة من الجين، يساعد في استعادة الإنتاج العنقودي وتحسين صحة الخلايا.

وقال المؤلف الكبير والمشارك فامسي موثا، من قسم البيولوجيا الجزيئية ومركز طب الجينوم في MGH: “إن التوازن بين الفراتاكسين وFDX2 أمر أساسي”. وأوضح موثا، وهو أيضًا عضو في المعهد ومدير مشارك لبرنامج التمثيل الغذائي في برود، قائلاً: “عندما تولد مع كمية قليلة جدًا من الفراتاكسين، فإن خفض FDX2 يساعد قليلاً. لذلك، يعد إجراء توازن دقيق لضمان التوازن الكيميائي الحيوي المناسب.”

الإمكانات العلاجية والأسئلة المتبقية

أدى خفض مستويات FDX2 في نموذج الفأر المصاب بالمرض إلى تحسينات كبيرة في الأعراض العصبية، مما يشير إلى أن هذا النهج يمكن أن يشكل الأساس لعلاج مستقبلي. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن ضبط البروتينات التي تتفاعل وراثيا مع الفراتاكسين بعناية قد يساعد في مواجهة الضرر الناجم عن فقدان الفراتاكسين.

وعلى الرغم من أن هذه الاكتشافات مشجعة، إلا أن الباحثين يحذرون من أن التوازن المثالي بين الفراتاكسين وFDX2 من المحتمل أن يختلف بين الأنسجة والظروف. وستكون هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم كيفية التحكم في هذا التوازن لدى البشر. ستكون هناك حاجة أيضًا إلى إجراء دراسات ما قبل السريرية في المستقبل لتحديد ما إذا كان تعديل مستويات FDX2 آمنًا وفعالًا قبل النظر في أي تجارب بشرية محتملة.

فريق الدراسة وبراءات الاختراع والتمويل

بالإضافة إلى مايزل، وموثا، وروفكون، يشمل المؤلفون بالافي ر. جوشي، وآيمي ن. سبيلبرينغ، وهونغ وانغ، وساندرا إم. ويلنر، وبريسلي بي. ويزنثال، وماريا ميراندا، وجيسون جي. مكوي، وديفيد بي. باروندو.

تم إدراج موثا كمخترع في براءات الاختراع المقدمة من MGH والتي تتضمن استخدامات علاجية لنقص الأكسجة. Meisel وRuvkun وMootha هم مخترعون على براءة اختراع قدمتها شركة MGH فيما يتعلق بالتكنولوجيا الموضحة في هذا العمل؛ تمتلك Meisel وRuvkun وMootha أسهمًا في شركة Falcon Bio، وهي شركة تعمل على تطوير هذه التكنولوجيا، وتحصل على تعويض منها. يعمل Mootha أيضًا كمستشار مدفوع الأجر لشركة 5am Ventures.

تم دعم هذا البحث من قبل تحالف أبحاث الرنح في فريدريك، والمعاهد الوطنية للصحة (R00GM140217، R01NS124679، R01AG016636، وR01GM096100)، ومؤسسة روبرت أ. ويلش (A-1647). تلقى مايزل الدعم من صندوق جين كوفين تشايلدز التذكاري للأبحاث الطبية. تلقت ميراندا الدعم من Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). موثا هو محقق في معهد هوارد هيوز الطبي.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily