حدد الباحثون في مركز سرطان جامعة ميشيغان روجل جينًا يلعب دورًا رئيسيًا في خلايا سرطان البروستاتا التي انتقلت إلى شكل أكثر عدوانية مقاومة للعلاج. يمكن استهداف الجين بشكل غير مباشر مع فئة موجودة من الأدوية ، مما يشير إلى استراتيجية علاجية محتملة للمرضى الذين يعانون من أنواع فرعية عدوانية من سرطان البروستاتا.
وقال جوشي ج. أليومكال ، مؤلف الدراسة ، مؤلفة الدراسة ، مؤلفة الدراسة ، “المرضى الذين تفقد أورام البروستاتا اعتماده على مستقبلات الأندروجين.
يتقدم العمل في الدراسات السابقة التي وجدت خلايا سرطان البروستاتا لعملية تسمى اللدونة النسب ، والتي تصبح فيها مقاومة لاستهداف مستقبلات الأندروجين ، وهو هدف رئيسي في سرطان البروستاتا. هذا الانتقال بعيدًا عن الاعتماد على مستقبلات الأندروجين هو سلسلة متصلة مع الخلايا السرطانية التي تأخذ هويات بديلة مما هو نموذجي في معظم سرطانات البروستاتا التي تعتمد على مستقبلات الأندروجين.
في هذه الدراسة الجديدة ، بقيادة تشاي دوان ، دكتوراه ، ونشرت في مجلة التحقيق السريري، فحص الفريق العوامل التي قد تسبب هذا الانتقال. حددوا الجين PROX1 ، الذي يلعب دورًا في إملاء هوية الخلية في كل من الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية. وجد الفريق أنه مع انتقال خلايا سرطان البروستاتا إلى هوية بديلة ، يصبح PROX1 أكثر تعبيرًا بشكل كبير.
بدأت دراساتهم المتورطة PROX1 بفحص خزعات ورم المريض التي خضعت لدونة النسب. كان PROX1 الجين الأعلى المنتظم. من خلال فحص المئات من أورام المريض على طول سلسلة من اللدونة من النسب ، أكدوا PROX1 كعلامة مبكرة من اللدونة النسب. في الواقع ، وجدوا أن الأورام ذات النشاط المنخفض لمستقبلات الأندروجين (التي تسمى سرطان البروستاتا السلبي المزدوج) بالإضافة إلى الأورام التي تفقد تمامًا التعبير عن مستقبلات الأندروجين (التي تسمى سرطان البروستاتا العصبي) تدور حول PROX1.
في تجارب إضافية ، أظهر الفريق أن تعبير PROX1 كان مرتبطًا عكسيا بتعبير مستقبلات الأندروجين في مجموعات بيانات ورم مرضى سرطان البروستاتا. إضافة PROX1 إلى خلايا سرطان البروستاتا أيضا إيقاف مستقبلات الاندروجين.
وقال ألومكال: “نعتقد أن PROX1 ينظم مستقبلات الأندروجين. قد يكون أحد التفسيرات لسبب إيقاف مستقبلات الأندروجين عندما تخضع الأورام لدونة النسب والانتقال بعيدًا عن هوية سرطان البروستاتا النموذجية”.
بعد ذلك ، ألغى الفريق تعبير PROX1 مع الأساليب الوراثية في كل من سرطان البروستاتا المزدوج وخلايا سرطان البروستاتا العصبية. ثم توقفت الخلايا عن النمو وبدأت في الموت ، مما يشير إلى أن استهداف PROX1 يمكن أن يكون وسيلة فعالة للتحكم في هذه الأورام.
أحد التحديات هو أن PROX1 هو عامل نسخ ، مما يعني وظيفته لتشغيل الجينات ، وهذا النوع من البروتين يصعب استهدافه مع الأدوية. تبحث عن حل بديل ، تحول الفريق إلى الشركة PROX1.
“لقد درسنا البروتينات التي ترتبط بـ PROX1. من بين الشركاء الكبار ، كان Deacetylases هيستون ، أو HDACs. لقد شعرنا أن هذا كان ذنبًا من خلال الارتباط. افترضنا أن HDACs قد تتعاون مع PROX1 وأن استهداف HDACs قد يكون مثل استهداف PROX1” ، قال ألومكال.
من المعروف بالفعل أن HDACs تلعب دورًا في السرطان ، وقد تمت الموافقة على العديد من مثبطات HDAC من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لسرطانات أخرى غير البروستاتا.
وجد الفريق أن خلايا سرطان البروستاتا التي تعبر عن PROX1 كانت حساسة للغاية لمثبطات HDAC والعلاج مع هذه الأدوية التي استنفدت بروتين PROX1. مع انخفاض تعبير PROX1 ، ماتت الخلايا السرطانية. كان التأثير مشابهًا عندما قام الفريق بإزالة PROX1 وراثيا من الخلايا.
“يشير عملنا إلى PROX1 باعتباره سائقًا مبكرًا مهمًا بعيدًا عن اعتماد مستقبلات الأندروجين. يمكن لمثبطات HDAC منع PROX1 وتقليل بقاء نماذج ورم البروستاتا العدوانية التي انتقلت بعيدًا عن اعتماد مستقبلات الأندروجين. تشير نتائجنا إلى أن هذه الفئة من الأدوية يجب أن تكون الأولوية للتجارب السريرية في المرضى الذين لديهم طبقة من سرطان البروستاتا العدوانية”.
مؤلفون إضافيون: مينغشن شي ، أنباراسو كوماراسوامي ، دونغ لين ، داروف خوكر ، يونغ وانغ ، تشاو تشانغ ، فيانا فلوريس ، إيفا رودانسكي ، أوليفيا أ. Dong ، Zoe R. Maylin ، Rensheng Wan ، David A. Quigley ، Martin Sjostrom ، Ya-Mei Hu ، Faming Zhao ، Zheng Xia ، Siyuan Cheng ، Xiuping Yu ، Felix Y. لي ، كولم موريسي ، إيلسا كولمان ، بيتر س.
تمويل هذا العمل من المنح الوطنية للمنح الصحية CA251245 ، CA282005 ، CA186786 ، P30CA046592 ، T90DE030859 ، GM147365 ، CA214955-01A1 ، CA274336 ، P50CA97186 ، CA16327 ؛ تمنح وزارة الدفاع الأمريكية W81xWH-22-1-0833 ، HT94252410252 ، W81xWH2110539 ؛ المعهد المشترك لأبحاث السرطان ، مؤسسة سرطان البروستاتا ، المعاهد الكندية للبحوث الصحية ، معهد تيري فوكس أبحاث الأبحاث ، جمعية السرطان الكندية ، مؤسسة سيلتي للسرطان ، جائزة سميث باحث ، مؤسسة عائلة شيبارد ، مبادرة بنيوف لأبحاث سرطان البروستاتا ، مؤسسة الابتكار العائلي الفضي ، منحة مؤسسة العلوم الوطنية 2152776 ، معهد أبحاث سرطان البروستاتا بسرطان البروستاتا.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
